极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)是由于细胞线粒体内脂肪酸β氧化中关键酶-极长链酰基辅酶A脱氢酶（其编码基因为ACADVL）基因突变所致的常染色体隐性遗传疾病，是一种较为罕见的遗传代谢性疾病。新生儿疾病筛查显示此疾病在各国的发生率有明显差异：澳大利亚为1/，德国为1/，英国为1/。
年5月11日，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。
发
病
机
制
脂肪酸是机体在饥饿、应激等状态下通过线粒体的β氧化为机体提供能量的主要来源，主要在骨骼肌、心肌以及肝脏中进行代谢。线粒体中的脂肪酸β氧化过程(Thefattyacidoxidation，FAO)不仅可以为糖异生过程提供碳原子，还可以为呼吸链提供电子而产生能量。
ACADVL基因位于17p13.1，长约5.4kb，含20个外显子编码个氨基酸，已报道突变种。极长链酰基辅酶A脱氢酶VLCAD为线粒体脂肪酸β氧化过程第1步的关键酶，催化含14~18个碳的不同长度碳链的脂酰基辅酶A脱氢。其辅酶为*素腺嘌呤二核苷酸，由*素腺嘌呤二核苷酸接受脱氢产生的氢原子进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生ATP供能。VLCAD定位于线粒体内膜上，在肝脏、心肌、骨骼肌中均有表达，可催化长链酯酰辅酶A产生烯酯酰辅酶A，同其他酶一起共同完成长链脂肪酸的β氧化过程，每次生成一个乙酰辅酶A和少2个碳原子的酯酰辅酶A。乙酰辅酶A可参与三羧酸循环过程，也可在肝脏形成酮体，在运动、饥饿、应激等情况下为机体提供能量。VLCAD缺陷会导致体内长链脂肪酸代谢障碍，长链脂肪酸（主要为C14-C20酯酰辅酶A）不能氧化供能，同时蓄积在细胞内对心肌、骨骼肌、肝脏等产生*性作用，导致一系列临床表现。
机体内在生理适应的关键点使用脂肪来提供能量是很重要的过程。在子宫内，胎儿从通过胎盘连续供应的葡萄糖获得恒定的能量供应。出生后，母乳（其中约60%的热量是脂肪）成为主要营养素，因此，脂肪成为主要的能量来源，特别是在心脏和其他高氧化器官中，包括肾脏和骨骼肌。因此可以预期，脂肪酸氧化的异常将损害从胎儿到新生儿的成功转变，损害新生儿维持心输出量，适应长期禁食和产生运动能量的能力。
临
床
表
现
VLCADD的临床表现有明显的异质性，根据起病年龄和临床表现可分为3个类型：
01
严重早发型
最常见的一种严重早发心脏和多器官衰竭型，主要在新生儿和婴幼儿早期发病，常有心肌受累。此型发病凶险，病死率高，表现为低酮性低血糖、瑞氏综合征、新生儿猝死、肥厚型和扩张型心肌病，心包积液、心律失常、肌酸激酶水平增高。此疾病的心肌病通常是致命的，因此又称心肌病型或多器官受累型。
02
温和/中间型
婴儿后期或儿童型发病，常表现为反复发作的低酮性低血糖，肝功能异常，因此又称为肝型或低酮性低血糖型。主要表现为空腹耐力下降和急性低酮性低血糖，通常在首次发生感染性疾病才表现出来，之后会继发发作性低血糖。很少有伴心肌损害，长时间的禁食和喂养困难偶尔也可在新生儿期诱发急性症状，未经及时诊断和治疗也会有生命危险。血氨水平可升高，尿酸和肌酸激酶在发作期也可升高。
03
晚发型
也称肌病型，主要在青少年至成年期发病，为迟发型，症状轻，一般不伴有心肌病和低血糖，主要表现为运动、感染或饥饿后的横纹肌溶解和肌红蛋白尿，甚至可发生肾衰竭，可伴有肌无力，肌肉痛性痉挛或肌痛，血中肌酸激酶的水平很高。筛查确诊的患儿可无临床表现。
疾
病
诊
断
该病临床表现无明显特异性，诊断主要依靠临床表现、生化检测和基因检测。
1.对于有上述临床表现的患者应怀疑VLCADD。
2.新生儿筛查：所有异常结果均应行血酯酰肉碱谱分析和ACADVL基因检测以确诊。
3.对于临床怀疑VLCADD的患者，均应行血酯酰肉碱谱分析，发现C14:1＞1mmol/L强烈提示VLCAD缺陷，进行VLCAD基因分析检出2个等位基因致病突变可确诊。
4.特殊生化检测：对于只检出1个ACADVL基因致病突变的患者可行培养成纤维细胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊生化检查已确诊。
鉴
别
诊
断
1.心肌病型VLCADD需和系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ缺乏、长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶/三功能蛋白缺乏症、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基-CoA脱氢酶缺乏症相鉴别。
2.VLCAD缺乏症的肝型可能具有类似中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）缺陷的临床特征，或与电子转移蛋白（ETF）/ETF泛醌氧化还原酶缺陷相似，从而导致多种酰基-CoA脱氢酶缺乏症，但生化表型不同。
3.间歇性横纹肌溶解可以是McArdle病、CPTⅡ缺乏症的特征，一些原发性横纹肌溶解症、肌病也可以见到横纹肌溶解。鉴别有赖于肌肉活检病理检查、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析和基因分析等。
案
例
分
享
患儿男，血液送至北京康旭医学检验所，检测项目：遗传性代谢病检测包
临床表型
血尿筛：极长链脂肪酸氧化异常，继发肉碱缺乏
检测结果:
ACADVL（NM_001447）
核苷酸变化
氨基酸变化
外显子/内含子
变异类型
蛋白功能损伤预测
ACMG评级
c._insT
p.AlaCysfsTer26
Exon11
杂合
-;
-;
-
疑似致病
c.GA
p.AlaThr
Exon14
杂合
Deleterious;
Possibly
damaging;
disease_causing
临床意义不明
家系来源验证情况
父亲
母亲
未发现变异
杂合
杂合
未发现变异
入选理由:与临床症状相关，为复合杂合核苷酸变异。
ACMG证据：PVS1,PM2
PM2,PM1,PP3
检测结果：在受检者ACADVL基因发现复合杂合核苷酸变异：c._insT（编码区第_号核苷酸间插入T）的杂合核苷酸变异，该变异导致从第号氨基酸Ala开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第26个氨基酸终止（p.AlaCysfsTer26），为移码变异；c.GA（编码区第号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致第号氨基酸由Ala变为Thr（p.AlaThr），为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证结果请参见上表。上述变异的致病性均尚未见文献报道（所参考数据库：HGMDPro及PubMed）。上述变异均不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：Genomes、dbSNP）。ACADVL基因是VLCAD缺乏(VLCADdeficiency)的致病基因，为常染色体隐性遗传方式（AR)。对于该类遗传方式，复合杂合变异可能导致发病。在受检者ACADVL基因所发现的复合杂合变异分别遗传自受检者其父母，父母均为杂合子，符合常染色体隐性遗传方式，以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，建议结合受检者临床表现进一步分析判断。
疾病临床症状：ACADVL:VLCAD缺乏[常染色体隐性、肥厚型心肌病;心脏骤停;心脏性猝死、呼吸急促、肝脏肿大;肝脂肪变性;肝细胞坏死、呕吐、张力减退;绝食或感染相关性肌无力;运动时肌肉疼痛（老年患者）;肌肉僵硬（老年患者）;因运动导致横纹肌溶解;运动、禁食、感染、寒冷导致的肌病发作、昏睡、非酮症性低血糖、双羧酸尿症;血浆肉*碱减少;超长链酰基辅酶A脱氢酶蛋白和活性降低;成人有运动性肌红蛋白尿;肌受累患者血清肌酸激酶增加、三大临床类型;严重早发型通常出生后数天发病，伴随心肌病和早期死亡;童年发病较轻，4岁前发病，心脏受累较轻，低酮性低血糖;轻度成年型，13岁后发病，无心脏受累，并仅限于肌受累横纹肌溶解症、由较长链酰基辅酶A脱氢酶基因突变引起]；
治
疗
VLCADD总的治疗原则是避免空腹，给与高糖类和低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油三酯（MCT），对症处理及预防和治疗并发症。
01
避免空腹
频繁喂养可作为一种简单有效的预防措施，为机体提供足够的能量和热量防止过多的脂肪动员。新生儿期一般间隔3小时喂养一次；＜6个月婴儿间隔4小时；6~12个月婴儿夜间可间隔6~8小时；1~7岁的儿童白天间隔4小时，夜间可延长至10小时喂养；而成年人一般间隔8小时（4~12小时）。可在夜间或紧张活动时给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受，生玉米淀粉可持续释放葡萄糖，减少低血糖发生和脂肪的分解动员。
02
合理饮食和MCT的使用
饮食结构应以糖类为主，减少脂肪尤其是长链脂肪酸摄入，但必须保证必需脂肪酸的摄入，同时要提供足够的蛋白质。一般健康婴儿脂肪摄入占总热量的40%~50%，学龄儿童占30%~35%。有症状的VLCADD患者脂肪摄入占总热量的25%~30%，尤其注意限制长链脂肪酸和补充MCT。心肌病型患儿，MCT比例应占总脂肪摄入的90%，而长链脂肪酸占10%。1岁内患儿宜选用最富含MCT的配方奶，这样的饮食可逆转心肌病型患者心肌的病理改变；1岁后患儿应限制长链脂肪酸摄入不超过总热量的10%，MCT提供总热量的20%。肝型和肌病型1岁以内患儿可选用富含MCT的配方奶或最富含MCT的配方奶；1岁后推荐选用有利于“心脏健康”饮食。MCT可明显改善脂肪酸氧化障碍中心肌和骨骼肌症状等；当VLCADD患者处于代谢紊乱时，补充MCT并不能阻止肝脏的损害，甚至补充过多MCT会加重线粒体的氧化反应。
03
左卡尼汀
对于左卡尼汀补充治疗脂肪酸β氧化障碍疾病一直有争议。在VLCADD中，由于极长链脂肪酸的β氧化通路受阻，而导致线粒体内过多的长链脂肪酸蓄积，这些脂肪酸则需与游离肉碱结合，形成酰基肉碱转运出线粒体，这将造成血中游离肉碱的缺乏，故补充肉碱可以维持血中游离肉碱水平稳定。一般给予50~mg/（kg.d）。左卡尼汀配合饮食治疗可以明显缓解VLCADD患者的心功能异常。短期应用可以促进酮体生成和减少空腹低血糖的发生，但过多则促进长链酰基肉碱的生成和积蓄，对机体产生*性作用。
04
其他治疗
对于反复低血糖发作的患者可以静脉注射葡萄糖已纠正低血糖症状。有研究发现，过氧化物酶体增殖激活受体α的激活剂苯扎贝特能提高VLCADD细胞的脂肪酸氧化能力，并提高VLCADD患者细胞中VLCADmRNA及蛋白的表达量，通过上调基因表达来提高突变体蛋白的酶活性，同时苯扎贝特还能减少具有*性作用的长链酰基肉碱的生成。文献报道肌松剂丹曲洛林钠盐对伴有肌痛性痉挛、肌强直、横纹肌溶解的成年VLCADD患者具有良好的效果，主要机制是丹曲洛林钠盐能够结合骨骼肌肌浆网的主要Ca2+释放通道Ryandonine受体，限制Ca2+从肌质网/肌浆网中释放，并组织细胞内Ca2+持续升高及Ca2+升高引起的线粒体功能异常等；还可以用于神经肌肉接头使兴奋-收缩藕联中断，以达到治疗目的。
05
遗传咨询
极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是常染色体隐性遗传病，若夫妻双方均为ACADVL基因上致病突变的携带者，他们再生育一个有症状患儿的风险概率为1/4(25%)，有50%的几率生出无症状的携带者，有25%的概率生出完全正常的孩子。对于已生育过患儿的夫妇，通过专家进行再生育指导，可从一定程度上避免患儿的再出生，因此生育过有症状患儿母亲再次怀孕需要接受产前咨询。
参
考
文
献
[1]BaruteauJ,SachsP,BroueP,etal.Clinicalandbiologicalfeaturesatdiagnosisinmitochondrialfattyacidbeta-oxidationdefects:aFrenchpediatrcstudyfrompatients[J].