北京白癜风医院那家好 http://m.39.net/pf/bdfyy/xwdt/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）通过模拟天然胰高糖素样肽-1（GLP-1）激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。GLP-1RA不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖的风险小，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等作用。因此，《中国2型糖尿病防治指南（年版）》已将GLP-1RA纳入高血糖治疗路径，并作为二甲双胍之后的二联治疗选择之一。
近年来，又有多个GLP-1RA在我国获批用于临床治疗2型糖尿病（T2DM）。此外，大型临床研究证实，部分GLP-1RA具有明确的心血管保护作用，还可带来潜在的肾脏获益。为了给广大临床医师全面认识和合理使用此类药物提供参考，专家组基于目前我国已上市的GLP-1RA的循证医学证据和临床使用经验，经过专家组多次深入讨论后形成了本共识。本共识推荐意见的强度分为4级（表1），主要推荐意见详见表2。
表1推荐类别和证据分级
推荐类别（强度）
证据分级（质量）
Ⅰ级：获益风险，给予推荐
A级：基于多项高质量的随机对照临床试验（RCT）及其Meta分析
Ⅱa级：获益风险，应当考虑
Ⅱb级：获益≥风险，可以考虑
B级：基于一项或以上中等质量的RCT及其Meta分析或非RCT及其Meta分析
Ⅲ级：无益或有害，不推荐
C级：基于有限数据或专家意见
表2主要推荐意见
序号
推荐内容
推荐强度，证据质量
1
胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可以单独使用，也可以作为除二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）以外的其他降糖药物单药或联合治疗血糖控制不达标时的二联或三联用药选择之一
Ⅱa，B
2
在含有磺脲类（SU）或胰岛素在内的二联或三联降糖治疗方案中，加用GLP-1RA时，建议减少SU或胰岛素的剂量或停用其中一个降糖药物，以减少低血糖发生风险
Ⅱb，C
3
对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或极高危心血管风险者，无论基线糖化血红蛋白（HbA1c）或个体化HbA1c目标值如何，建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件风险
Ⅰ，A
4
GLP-1RA可以用于具有心力衰竭（HF）风险的2型糖尿病（T2DM）患者，但不能预防HF；在射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）的失代偿期需慎用GLP-1RA
Ⅱb，B
5
GLP-1RA治疗可以显著减少尿白蛋白排泄量，从心血管保护和改善血糖控制的角度，T2DM合并慢性肾脏疾病（CKD）患者可以考虑使用GLP-1RA治疗
Ⅱb，B
6
大多数GLP-1RA可用于轻、中度肾功能不全患者，利拉鲁肽和度拉糖肽可用于肌酐清除率15ml/min的重度肾功能不全患者
Ⅱb，B
7
利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽可全程用于肝功能不全患者
Ⅱb，B
8
GLP-1RA可以用于65岁以上的T2DM患者
Ⅱb，B
9
利拉鲁肽具有用于10岁以上儿童T2DM治疗的临床研究证据，但我国尚未批准任何GLP-1RA用于治疗18岁以下儿童和青少年T2DM患者
Ⅱb，B
10
不推荐GLP-1RA用于妊娠或哺乳期妇女、合并严重胃肠道疾病、有胰腺炎病史或高风险的T2DM患者
Ⅲ，C
一、GLP-1RA分类、
特点及适应证
迄今，我国已批准7种GLP-1RA用于临床治疗T2DM（表3）。根据分子结构特点，GLP-1RA可分为基于人GLP-1结构的GLP-1RA和基于exendin-4结构的GLP-1RA，前者包括利拉鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性较高（≥90%），其中贝那鲁肽与人GLP-1的同源性为%；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性约为50%。根据药代动力学特点，GLP-1RA可分为短效、长效及超长效制剂，短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那肽，一般需要每日1~3次皮下注射；长效制剂包括利拉鲁肽，需要每日1次皮下注射；超长效制剂包括度拉糖肽、艾塞那肽周制剂及聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周1次皮下注射。
表3中国获批的GLP-1RA用于治疗T2DM的用法、用量和适应证
药物名称
用法、用量
适应证
单药治疗
联合二甲双胍
联合磺脲类
联合二甲双胍和磺脲类
联合胰岛素
降低T2DM合并CVD患者的MACE
艾塞那肽
5~10μg，2次/d，早、晚餐前60min内皮下注射
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√
√
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利拉鲁肽
0.6~1.8mg，1次/d，任意时间皮下注射a
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√
√
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√
贝那鲁肽
0.1~0.2mg，3次/d，餐前5min皮下注射
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√
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-
利司那肽
10~20μg，1次/d，任何一餐前60min内皮下注射a
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√
√
√
√
-
艾塞那肽微球
2mg，1次/周，任意时间皮下注射a
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√
√
√
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度拉糖肽
0.75~1.5mg，1次/周，任意时间皮下注射a
√
√
√
√
-
尚待审批b
聚乙二醇洛塞那肽
0.1~0.2mg，1次/周，任意时间皮下注射a
√
√
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注：GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂；T2DM为2型糖尿病；CVD为心血管疾病；MACE为主要不良心血管事件；数据来源于药品说明书；a建议在每天或每周相对固定的时间注射；b具有降低T2DM合并CVD或多种心血管危险因素患者发生MACE风险的证据；“√”为有适应证；“-”为无适应证
二、GLP-1RA治疗T2DM的
降糖疗效和安全性
1.GLP-1RA单药治疗的临床研究证据：GLP-1RA单药治疗可以显著降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c），同时具有减重作用，单独使用发生低血糖的风险小，安全性良好。因此，在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，已获批单药治疗适应证的GLP-1RA可以作为T2DM患者（尤其是超重或肥胖患者）的起始降糖治疗药物选择之一。
研究显示，艾塞那肽（10μg每日2次）单药治疗T2DM患者（基线HbA1c7.8%）24周，可使HbA1c自基线下降0.9%，体重减轻3.1kg，显著优于安慰剂组（HbA1c降低0.2%、体重减轻1.4kg）。利拉鲁肽（1.8mg/d）单药治疗T2DM患者（基线HbA1c8.3%）52周，可使HbA1c自基线降低1.14%，体重减轻2.5kg，显著优于格列美脲（HbA1c降低0.51%、体重增加1.1kg），并且长达2年的延长期研究结果显示其降糖和减重作用持续存在。利司那肽（20μg/d）单药治疗T2DM患者（基线HbA1c8.0%）12周，可使HbA1c自基线降低0.85%，显著优于安慰剂组（降低0.2%）；体重减轻约2kg，与安慰剂组差异无统计学意义。度拉糖肽（1.5mg每周1次）单药治疗T2DM患者（基线HbA1c7.6%）26周，可使HbA1c自基线降低0.78%，显著优于二甲双胍组（降低0.56%）；减重效果与二甲双胍相当，分别减轻2.29kg与2.22kg。在东亚T2DM患者（77%为中国人群）中进行的研究显示，度拉糖肽（1.5mg每周1次）单药治疗T2DM患者（基线HbA1c8.0%）26周，可使HbA1c自基线降低1.48%，体重减轻1.46kg，显著优于格列美脲（HbA1c降低0.90%、体重增加0.89kg）。Meta分析显示，GLP-1RA对亚洲T2DM人群的疗效优于非亚洲人群。
在上述临床研究中，GLP-1RA治疗组均无严重低血糖事件发生，主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，一般随着治疗时间的延长症状逐渐减轻。
2.GLP-1RA与二甲双胍联合治疗的临床研究证据：T2DM患者单用二甲双胍治疗血糖控制不佳时联合GLP-1RA的降糖效果显著优于联合二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i），非劣于联合磺脲类（SU）或基础胰岛素，且二甲双胍联合GLP-1RA在体重、低血糖事件及血糖控制达标率方面的表现更优。此外，Meta分析显示，二甲双胍联合长效（超长效）GLP-1RA降低空腹血糖和HbA1c的能力优于联合短效GLP-1RA、DPP-4i或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。
研究显示，无论在西方人群还是中国人群，二甲双胍联合利拉鲁肽均较联合西格列汀降低HbA1c和空腹血糖更优，减重效果更明显，HbA1c7%且无体重增加和无低血糖事件的复合终点达标率更高。另一项研究显示，二甲双胍联合度拉糖肽在HbA1c降幅、体重减轻及血糖控制达标率方面均显著优于联合西格列汀，并且这种优势能够长期保持。
国际和国内的临床研究数据均显示，二甲双胍联合利拉鲁肽的降糖效果与二甲双胍联合格列美脲相似，但前者可减轻体重，且低血糖事件更少。
关于在二甲双胍基础上联合GLP-1RA与联合基础胰岛素的疗效对比的研究结果报道不一。一项多中心、开放标签、两阶段自身交叉的随机对照临床试验（RCT）显示，在二甲双胍（约占55%）或SU基础上联合艾塞那肽与联合甘精胰岛素的降糖效果差异无统计学意义。另一项研究显示，在二甲双胍（约占83%）±吡格列酮基础上联合利拉鲁肽与联合德谷胰岛素的降糖效果也相似。然而，包含中国人群在内的亚洲研究显示，二甲双胍（约占40%）±SU基础上联合度拉糖肽在HbA1c降幅、血糖控制达标率、避免体重增加及低血糖事件方面均优于联合甘精胰岛素；新近一项针对中国人群的事后分析显示，二甲双胍±SU基础上联合度拉糖肽治疗组HbA1c7%且无体重增加和无低血糖事件的复合终点达标率显著优于联合甘精胰岛素。另外，一项为期26周的开放标签、平行对照的RCT结果显示，二甲双胍（占70%）±SU基础上联合艾塞那肽周制剂的HbA1c降幅也优于联合甘精胰岛素。上述结果提示，在以二甲双胍为基础的标准治疗方案之上，联合度拉糖肽或艾塞那肽周制剂在降低HbA1c方面优于联合基础胰岛素。
3.二甲双胍联合SU或噻唑烷二酮类（TZD）基础上加用GLP-1RA治疗的临床研究证据：由于SU和GLP-1RA均有促进胰岛素分泌的作用，故二甲双胍联合SU治疗血糖控制仍不达标的患者加用GLP-1RA时建议适当减少SU的剂量，并加强血糖监测，以减少低血糖发生风险。
研究显示，二甲双胍联合SU血糖控制不佳的T2DM患者加用艾塞那肽（10μg每日2次）治疗30周，HbA1c降幅显著优于安慰剂组，但总体低血糖的发生率是安慰剂组的2.2倍（27.8%比12.6%）。另有研究显示，二甲双胍联合格列美脲血糖控制不佳的T2DM患者加用利拉鲁肽治疗26周，HbA1c降幅显著优于加用甘精胰岛素，同时减重效果明显，低血糖发生率虽然与甘精胰岛素组相似（27.4%比28.9%），但却是安慰剂组的1.6倍（27.4%比16.7%）。一项比较度拉糖肽与甘精胰岛素的疗效和安全性研究显示，在二甲双胍联合格列美脲基础上加用度拉糖肽治疗T2DM患者52周，HbA1c降幅显著优于加用甘精胰岛素，血糖控制达标率更高，同时减重效果明显，但两组患者的低血糖发生率均较高，分别为55%和69%。Meta分析同样显示，在二甲双胍联合SU基础上，加用GLP-1RA可显著降低HbA1c水平和体重，但显著增加低血糖事件的发生风险。
二甲双胍联合TZD治疗血糖控制仍不达标的T2DM患者，加用GLP-1RA可进一步改善血糖控制，提高血糖控制达标率，但可能增加低血糖事件的发生风险。因此，三者联合时需要严密监测患者血糖，适时减少TZD的剂量。
研究显示，二甲双胍联合罗格列酮基础上加用利拉鲁肽治疗26周较加用安慰剂组可更显著降低HbA1c，但低血糖发生率增加（8%比5%）。二甲双胍联合吡格列酮基础上加用度拉糖肽治疗26周降低HbA1c的疗效优于加用艾塞那肽或安慰剂，且血糖控制达标率更高，但低血糖发生率同样也高于安慰剂组（10.4%比3.5%）。
4.GLP-1RA与SGLT2i联合治疗的临床研究证据：目前我国尚未批准GLP-1RA与SGLT2i联合治疗的适应证。然而，从作用机制和临床疗效来看，两者的降糖作用机制具有互补性，降糖外获益具有叠加性。
有研究显示，二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受达格列净（10mg/d）联合艾塞那肽周制剂（2mg每周1次）治疗28周后，HbA1c和空腹血糖及餐后2h血糖降幅、HbA1c7%达标率、体重下降5%的比例、收缩压和甘油三酯降幅等方面均显著优于达格列净联合安慰剂组。在另一项研究中，SGLT2i（单药或联合二甲双胍）治疗血糖控制不达标的T2DM患者加用度拉糖肽1.5mg和0.75mg（每周1次）治疗24周后，HbA1c分别下降1.34%和1.21%，显著优于安慰剂组（HbA1c下降0.54%），且安全性和耐受性良好；此外，加用度拉糖肽治疗组空腹血糖控制更佳，体重下降更多。Meta分析显示，在SGLT2i单药治疗基础上联合最大剂量的GLP-1RA可进一步降低HbA1c0.91%，降低空腹血糖1.53mmol/L，减轻体重1.95kg，降低收缩压3.64mmHg（1mmHg=0.kPa）。
5.GLP-1RA与基础胰岛素联合治疗的临床研究证据：GLP-1RA联合基础胰岛素可进一步优化血糖控制，减少基础胰岛素的用量，减轻胰岛素治疗所致的体重增加，两者联用时应加强血糖监测，并根据患者的血糖水平及时调整胰岛素的用量。
一项关于二甲双胍±TZD联合甘精胰岛素基础上进一步加用利司那肽治疗24周的安慰剂对照的RCT结果显示，与安慰剂组相比，利司那肽治疗组HbA1c降幅更大，餐后血糖控制更优，胰岛素用量更少，体重控制更好，但低血糖发生率更高（20.2%比11.7%）。一项在二甲双胍联合甘精胰岛素基础上进一步加用艾塞那肽周制剂治疗28周的安慰剂对照的RCT结果显示，加用艾塞那肽周制剂治疗可显著改善患者的HbA1c、餐后血糖及体重控制，减少胰岛素用量，低血糖发生率与安慰剂组差异无统计学意义（29.7%比29.0%），艾塞那肽周制剂治疗组的胃肠道反应和注射部位不良反应发生率更高。另一项研究观察了二甲双胍联合甘精胰岛素基础上进一步加用度拉糖肽治疗的疗效和安全性，结果显示，与安慰剂相比，度拉糖肽治疗组在HbA1c、空腹血糖降幅、血糖控制达标率、胰岛素用量减少、体重减轻等方面均显著优于安慰剂组，两组低血糖发生率相似（54.7%比50.7%），度拉糖肽治疗组胃肠道反应发生率更高。一项Meta分析显示，与基础胰岛素联合其他降糖药物相比，基础胰岛素联合GLP-1RA可显著降低HbA1c和体重，但并未增加低血糖事件；与基础胰岛素联合餐时胰岛素相比，基础胰岛素联合GLP-1RA可显著降低HbA1c和体重，且低血糖事件发生风险更低。另一项Meta分析显示，基础胰岛素联合GLP-1RA与基础-餐时胰岛素方案相比，两者降糖疗效相似，但前者叮减轻体重、减少胰岛素用量，且低血糖事件风险更小。
三、GLP-1RA降糖之外的作用
1.减轻体重：GLP-1RA降低血糖的同时还具有减重作用。Meta分析显示，与安慰剂相比，GLP-1RA可使T2DM患者的体重下降1.34kg，体重指数（BMI）下降1.10kg/m2，腰围缩小1.28cm；与未加用GLP-1RA相比，加用GLP-1RA治疗可使超重或肥胖（BMI≥25kg/m2）的T2DM患者体重下降2.8kg（2.3~3.4kg）。头对头比较研究显示，在原有治疗方案基础上联合利拉鲁肽（1.8mg/d）的减重效果与艾塞那肽（10μg每日2次）相似，优于艾塞那肽周制剂（2mg每周1次）和度拉糖肽（1.5mg每周1次）。此外，贝那鲁肽用于治疗中国成人超重或肥胖的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验正在开展，以观察其对成人超重或肥胖人群的减重疗效和安全性。
2.降低血压和改善血脂谱：在T2DM患者中，GLP-1RA可降低血压和改善血脂谱。Ⅲ期临床试验显示，利拉鲁肽1.2mg/d和1.8mg/d单药治疗分别使T2DM患者的收缩压降低2.1mmHg和3.6mmHg；度拉糖肽0.75mg和1.5mg（每周1次）单药治疗分别使T2DM患者的收缩压降低2.6mmHg和1.9mmHg。基于心血管结局试验（CVOT）数据的分析显示，度拉糖肽、艾塞那肽周制剂、利拉鲁肽及利司那肽分别可降低收缩压1.7mmHg、1.6mmHg、1.2mmHg及0.8mmHg。多项Meta分析显示，GLP-1RA可使T2DM患者的收缩压降低2~3mmHg。此外，GLP-1RA还具有改善血脂谱的作用，可以不同程度地降低T2DM患者的总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平。
3.对胰岛β细胞功能的影响：动物实验和体外研究显示，GLP-1及其类似物不仅具有葡萄糖浓度依赖性增强胰岛素分泌的作用，还可以促进胰岛β细胞增殖和再生，减少β细胞凋亡。
目前还没有无创性定量技术可供直接评估β细胞数量的改变，临床上常通过评估胰岛素分泌能力间接评价GLP-1RA对人β细胞功能的作用。临床研究显示，利拉鲁肽单次给药能够显著增加第一时相的胰岛素分泌，经过利拉鲁肽治疗14周后T2DM患者β细胞功能指标明显改善；稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）显著升高，胰岛素原/胰岛素比值显著下降。一项在T2DM和健康人群中采用葡萄糖钳夹试验评估β细胞功能的研究显示，度拉糖肽单次注射可以恢复第一时相的胰岛素分泌，增加第二时相的胰岛素分泌反应。另有临床研究显示，度拉糖肽显著改善T2DM患者的HOMA-β，且其效应优于二甲双胍、西格列汀及格列美脲。此外，艾塞那肽、胰岛素及吡格列酮均能改善新诊断T2DM患者的β细胞功能，但艾塞那肽的作用最为明显。Meta分析显示，与安慰剂相比，GLP-1RA可以显著改善T2DM患者的HOMA-β和空腹C肽水平；艾塞那肽周制剂比其短效制剂（每日2次）能更好地改善β细胞功能。
四、GLP-1RA对心血管
和肾脏结局的影响
心血管疾病（CVD）是T2DM患者最主要的死亡原因。基于目前已完成的CVOT研究结果，在我国已获批的GLP-1RA中，利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用，而利司那肽和艾塞那肽的心血管效应则为中性。贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏CVOT研究数据。利拉鲁肽对糖尿病的影响和作用：心血管预后结果的评估（LiraglutideEffectandActioninDiabetes：Evaluationofcardiovascularout
